Respuesta a la autoinmunización con veneno de serpiente

Esta publicación es una respuesta del Dr. Sean Bush de la Facultad de Medicina Brody de la Universidad de Carolina del Este al artículo anterior, “ Autoinmunización con veneno de serpiente ” . Republicado con permiso.

4 de julio de 2016 – 19:30 horas

Querido Ray,

Gracias por un resumen inteligente del estado del arte de la autoinmunización con veneno de serpiente. Sus ideas son aplicables a muchas intervenciones contra las mordeduras de serpiente, desde el Extractor hasta los antivenenos Fab.

Coincido en que la autoinmunización nunca se ha sometido adecuadamente al método científico. En resumen, el método científico implica estos pasos: (1) Formular una pregunta (2) Averiguar lo que se sabe (3) Desarrollar una hipótesis (4) Ponerla a prueba (5) Analizar los resultados (6) Extraer conclusiones, es decir, aceptar o rechazar la hipótesis (7) Informar sobre el estudio (especialmente los métodos. Estos deben presentarse de forma que el experimento pueda ser reproducido por otro científico).

Muchas teorías parecen tener sentido, pero al probarlas, resultan erróneas. Por ejemplo, "El Extractor", recomendado en su día por la Sociedad Médica de la Naturaleza, se sometió a pruebas de hipótesis. Dos experimentos simultáneos concluyeron: "Los dispositivos de succión para mordeduras de serpiente no eliminan el veneno, solo lo succionan". [Bush SP. Anales de Medicina de Emergencia. 2004. 43(2): 187-188.]

Otro debate a largo plazo se acaba de resolver gracias a un experimento bien realizado en sujetos humanos. El antiveneno Fab es eficaz contra el envenenamiento por serpiente cabeza de cobre. [Gerardo CJ, et al. La eficacia del antiveneno Fab precoz frente a placebo más terapia de rescate opcional en la recuperación del envenenamiento por serpiente cabeza de cobre (resumen). Toxicon. 2016. 117: 102.] Inscribí a pacientes en este ensayo clínico multicéntrico. Lo más interesante de este estudio es que fue controlado con placebo.

A continuación se presenta otro ensayo multicéntrico controlado con placebo con un animal venenoso: “Dart RC, Heard K, Bush SP, et al. Ensayo clínico de fase III de Analatro® [antiveneno Latrodectus (Viuda Negra) Equine Immune F(ab')2] en pacientes con latrodectismo sistémico (resumen)”, que se presentará en el Congreso Norteamericano de Toxicología Clínica en septiembre.

El estándar de oro en la ciencia clínica es el ensayo clínico aleatorizado (ECA) prospectivo, doble ciego y controlado con placebo.

¿Por qué resulta tan interesante que estos estudios fueran controlados con placebo en el contexto de la autoinmunización con veneno de serpiente? Significa que un estudio controlado con placebo podría realizarse éticamente en un grupo de voluntarios que consienten en participar en un experimento de autoinmunización.

Hay muchas cosas que tener en cuenta…

Por un lado, los ECA mencionados anteriormente utilizaron especies venenosas con tasas de mortalidad muy bajas. Probablemente así obtuvieron la aprobación ética. También exigieron que los investigadores utilizaran criterios de valoración clínicamente importantes, como escalas de dolor o función de las extremidades en intervalos de tiempo específicos. Hasta ahora, todo esto es bastante fácil de hacer para la autoinmunización.

Por otra parte, había preguntas clínicamente importantes que responder. ¿Fue efectivo el antiveneno para el envenenamiento por araña cabeza de cobre o viuda negra? Esto es importante porque el antiveneno tiene efectos secundarios y costos. Por otro lado, el envenenamiento puede causar discapacidad residual o dolor refractario. En ocasiones, el envenenamiento puede causar la muerte, pero en ocasiones la anafilaxia al antiveneno también.

Además, actualmente existe una epidemia de prescripción y consumo excesivo de opiáceos/opioides (analgésicos) en Estados Unidos. Si el antiveneno reduce la necesidad de opiáceos y el riesgo de adicción, es positivo.

Un experimento de referencia no siempre es necesario para cambiar la práctica clínica. Bastan unos pocos resultados adversos para eliminar un fármaco o una intervención de primeros auxilios. A veces, basta con un solo caso. Por ejemplo, a principios de la década de 1990, se produjo un caso de anafilaxia mortal al antiveneno de la araña viuda negra. En ese momento, la comunidad médica no conocía ningún caso mortal de envenenamiento por araña viuda negra. Por lo tanto, la mayoría de los médicos simplemente no utilizaban antiveneno para el envenenamiento por araña viuda negra. Consideraban que el tratamiento era peor que la enfermedad.

Algunas cosas parecen tan contra-intuitivas que ni siquiera debería ser necesario hacer el experimento, como cortar y chupar, las descargas eléctricas, la crioterapia... Sin embargo, todas han sido consideradas para el tratamiento de las mordeduras de serpiente.

La cita de Bryan Fry es genial: “El plural de anécdota es anécdotas, no datos”.

Sin embargo, tras suficientes casos anecdóticos, se obtienen datos. Primero, se obtiene una serie de casos. Algunos de estos se publican en la literatura médica y científica revisada por pares. No es el estándar de oro ni utiliza el método científico (a menos que se pueda comparar de alguna manera con controles históricos). Si se observan muchos casos anecdóticos, digamos docenas o cientos, eventualmente se podría realizar un análisis retrospectivo. Aun así, los estudios retrospectivos no son el nivel máximo de rigor científico. Sin embargo, pueden ser útiles para desarrollar una hipótesis para su comprobación. ¡Ahora estamos más cerca de responder una pregunta utilizando el método científico!

Incluso una anécdota es una observación. Los informes de casos pueden cambiar la práctica clínica (como se mencionó anteriormente). Lo contrario también es cierto: los ECA no siempre cambian la práctica clínica. Todavía estoy impactado por lo que sucedió con Anavip. En el mundo de los venenos, las decisiones comerciales y los procedimientos legales a veces prevalecen sobre la mejor medicina. [Bush SP, Ruha AM, Seifert SA…et al…Boyer LV. Comparación del antiveneno F(ab')2 versus Fab para el envenenamiento por víbora de foseta: Un ensayo clínico prospectivo, ciego, multicéntrico y aleatorizado. Toxicología Clínica. 2015. 53(1): 37-45. http://dx.doi.org/10.3109/15563650.2014.974263 ]

Estos son solo algunos de los desafíos que enfrenta cualquiera que desee explorar la autoinmunización con veneno de serpiente. Los médicos que cuidan a sus pacientes generalmente desconfían de los médicos, y los médicos generalmente desconfían de los médicos que cuidan a sus pacientes. Hay buenas razones para ambos lados. Lo sé porque soy uno de ambos: un médico que cuida a sus pacientes.

También soy un científico clínico consolidado con un sólido historial de publicaciones. Busca "Bush SP" en PubMed si quieres hacerte una idea.

Si vamos a responder las preguntas de Ray Morgan, vamos a tener que "hacer un trabajo científico exhaustivo". [The Martian] También vamos a tener que gestionarlo médicamente.

Analicemos el método científico paso a paso. Supongamos que queremos realizar un experimento de autoinmunización con veneno de serpiente (SISV). Es necesario iniciar el experimento con la mente abierta y la menor parcialidad posible. Necesitaremos la aprobación ética (p. ej., de un Comité de Revisión Institucional). Necesitamos obtener la aprobación para usar el veneno como un nuevo fármaco en investigación. Debemos seleccionar un veneno. Debe haber buenas razones para elegirlo. Creo que lo mejor es empezar con una inmunidad monovalente (es decir, una sola especie). Querríamos usar el veneno más simple posible. Debemos plantear una pregunta de investigación y una hipótesis coherente. Debemos determinar el tamaño de la muestra. Debe haber un grupo experimental y un grupo de control. Los grupos deben ser similares al inicio. Cualquier persona con una exposición significativa al veneno elegido debería ser excluida, aunque podría haber salvedades. Por ejemplo, una persona mordida por una víbora podría ser elegible para participar en un estudio con elápidos. O quizás se podría incluir a alguien mordido por una culebra. Tendremos que definir qué significa "exposición". ¿Significa inyección natural o artificial de veneno? ¿O podría significar manipulación de serpientes? Para que conste, nunca me ha mordido una serpiente peligrosamente venenosa. Intentaremos ignorar qué grupo recibe veneno frente a placebo. Esto puede ser difícil de lograr si el veneno causa una diferencia fácilmente detectable a dosis bajas. En ese caso, será una limitación. Todos los experimentos científicos tienen limitaciones. Sin embargo, realizaremos el experimento con el mayor rigor posible. Recopilaremos datos meticulosamente, los analizaremos y extraeremos conclusiones. Queremos publicarlos en una revista médica con revisión por pares.

Algunos experimentos no son posibles. Por ejemplo, para enfermedades raras, es difícil reclutar suficientes sujetos (es decir, tamaño de muestra insuficiente). Esto supone un reto para los estudios con serpientes de coral. Hablaremos más sobre esto más adelante…

Existe otro desafío exclusivo del envenenamiento por serpientes que dificulta el desarrollo de inmunidad activa. Con ciertas vacunas, como la viral, por ejemplo, el sistema inmunitario tiene la oportunidad de responder mientras el virus se replica. Es un proceso relativamente lento. El envenenamiento, en cambio, puede administrar una gran cantidad de veneno muy rápidamente. El sistema inmunitario no tiene tiempo para "recordar". Debe estar listo para una carga completa de inmediato. En esencia, quien se autoinmuniza debe mantener una inmunidad constante y completa para estar listo para la gran mordedura. Esto requiere refuerzos frecuentes, posiblemente cada 2 a 4 semanas.

Los métodos para inmunizar animales y elaborar antiveneno son exclusivos. Los investigadores no están dispuestos o no pueden compartir sus métodos. Esto supone un desafío adicional, pero creo que estoy entendiendo bien cómo hacerlo. Por ejemplo, creo que tardará unos seis meses.

Acepto sugerencias constructivas. La única manera de encontrar las lagunas en mi teoría es mediante la crítica de otros. Cuando las encuentre, puedo remendarlas o abandonar el experimento (si me convencen).

Ahora, analicemos algunos pasos de la medicina. Naturalmente, querríamos supervisar el experimento de cerca. Todos los preparativos para el peor escenario posible deberían estar a mano de inmediato (incluyendo, entre otros): antiveneno adecuado, epinefrina, equipo para vías respiratorias y vías respiratorias alternativas, difenhidramina, un médico y una enfermera. Cualquier médico de urgencias con certificación y cualquier enfermera con estetoscopio pueden manejar la anafilaxia si ocurre frente a ellos, con todos los medicamentos y el equipo a mano.

La práctica de la medicina es en parte ciencia, en parte arte. Si a esto le sumamos comités, administradores, aseguradoras y abogados, obtenemos la "danza" más extraña imaginable. Y luego están los pacientes... Muchos saben lo difícil que es ser paciente de una mordedura venenosa exótica. Los médicos a menudo no tienen ni idea de cómo ayudarte. ¿Deberían confiar en el consejo médico (aunque sea acertado) de un paciente? ¿Quién mantendría una relación ilegal?

¿Qué hace un médico ante la falta de pruebas? ¿Qué se sabe sobre la protección cruzada del antiveneno Fab crotalino contra el envenenamiento por Bothrops sp.? Muy poco. No se han realizado experimentos. Hay casos anecdóticos. He participado en el tratamiento de algunos. Recientemente, ayudé a un toxicólogo a manejar un envenenamiento por Crotalidae moojeni con Fab polivalente inmune (ovino) en Illinois. Fui coautor de un informe de caso sobre el manejo de un envenenamiento por Crotalidae moojeni en Nebraska. Esa fue aproximadamente toda mi experiencia con esa especie. También fui testigo experto en un caso legal relacionado con el tratamiento fallido de un envenenamiento por urutu con antiveneno Fab en Ohio. Al revisar ese caso, comencé a preguntarme si se debía a un fallo de eficacia o de dosificación. Años después, una mordedura de urutu llegó a mi sala de emergencias; ya saben, "la sala de emergencias del veneno". La verdadera sala de emergencias del veneno. Traté a ese paciente con el antiveneno que tenía en mi sala de emergencias: CroFab. Mientras tanto, busqué antivenenos más específicos y no pude encontrar ninguno de manera oportuna, ni siquiera Antivenin (Crotalidae) Polyvalent vencido. Incluso si hubiera encontrado alguno, ¿lo habría (debería) haber usado? De todos modos, presenté el caso en Venom Week en Hawaii, y el resumen está publicado [Bush SP, Phan TH: Experience with Crotalidae Polyvalent Immune Fab (Ovine) for a non-North American Rattlesnake Envenomation. Presentado en Venom Week, Honolulu HI, 2012. Toxicon 2012. 60, 224.] Así que ahora hay dos piezas de datos. ¿Podemos sacar alguna conclusión firme? No. Sin embargo, si ocurren más casos, eventualmente tendremos una serie. Tal vez se pueda hacer un meta-análisis y servir como base para un estudio.

Mi mayor crítica a los autoinmunizadores más destacados (con pocas excepciones) es que no publican ni comparten sus métodos de forma reproducible. Eso no es ciencia, y no ayuda a nadie más que a ti mismo (si es que lo hace). Hay muchas razones por las que la autoinmunización podría parecer efectiva. Algunas mordeduras son secas. Las tasas varían según la familia de serpientes e incluso la especie. (Por ejemplo, los elápidos australianos tienen una alta tasa de mordeduras secas, mientras que las serpientes de cascabel tienen una baja tasa de mordeduras secas: menos del 10 % según mi experiencia y estudios). Además, en una proporción clínicamente significativa de mordeduras, solo se introduce una cantidad mínima o moderada de veneno. Quién sabe cuántas de esas personas se las arreglarían bien con o sin autoinmunización. Además, quienes autoinmunizan a menudo utilizan especímenes cautivos y aplican la "mordedura" de forma artificial. Pueden presionar los colmillos de la serpiente contra su piel, lo que puede restringir el flujo de veneno de alguna manera.

Se esperaría que la autoinmunización mitigara algunos efectos del envenenamiento. Los animales desarrollan inmunidad al veneno. ¿Por qué no la tendrían los humanos? Sin embargo, incluso el antiveneno moderno a base de crotalina fab no mitiga todos los efectos del envenenamiento (p. ej., mioquimia). Quizás esto se deba a que los anticuerpos no reconocen ciertos componentes por alguna razón, a que la especie no está acostumbrada a desarrollar el antiveneno o a teorías, teorías, hasta la saciedad. Me he preguntado por qué el antiveneno a base de crotalina fab no es tan efectivo para C. helleri como para C. scutulatus y he desarrollado algunas teorías propias. [Bush SP, et al: El antiveneno inmunitario polivalente Fab (ovino) para Crotalidae es eficaz para los envenenamientos por serpientes de cascabel del Pacífico Sur (Crotalus helleri). Anales de Medicina de Emergencia. 2002; 40(6): 619-624.]

A veces la ciencia me hace avanzar a pasos agigantados, pero con mayor frecuencia avanza gradualmente. No recomendaría empezar con una especie de Bitis sp. Sería difícil obtener la aprobación ética para realizar un experimento prospectivo de intervención en seres humanos cuyo resultado medido sea la mortalidad o la pérdida de dedos.

Ray también plantea una buena pregunta sobre "resistencia" versus "inmunidad" y "autoinoculación" versus "autoinmunización". Cuando administramos antiveneno a un paciente con una mordedura de serpiente, ¿le estamos dando simplemente resistencia o inmunidad pasiva? ¿O algo más, como tolerancia? ¿Cuál es el término correcto? Creo que es inmunidad pasiva. Cuando quienes se autoinmunizan usan veneno de serpiente para desarrollar inmunidad, creo que buscan desarrollar inmunidad activa. Esto presenta problemas, que ampliaré en breve.

Ciertos animales tienen inhibidores de la proteasa, lo que les confiere cierta resistencia al veneno. ¿Acaso quienes se autoinmunizan desarrollan inhibidores de la proteasa? Lo dudo.

Inoculación es una buena palabra, pero también lo es inmunización o vacunación. Sería apropiado llamarlo envenenamiento subclínico. Incluí el término británico para indicar que es en parte una cuestión de semántica. También en parte una cuestión de lo que realmente está sucediendo.

Como sea que lo llamemos (es decir, "yo-lo que sea"), podríamos considerar que una enfermera atractiva administre el veneno, la toxina, el inmunógeno o como quieran llamarlo. Podríamos tener un debate entero sobre semántica, pero queremos hacer un experimento, ¿no? Con "enfermera atractiva", estoy siendo "generista"; me refiero a mi esposa (por supuesto). Ella sí que es enfermera, y sí que es atractiva. Algunos de ustedes quizá prefieran una enfermera atractiva (hombre o mujer, como prefieran). Lo siento, pero no se permiten enfermeras transgénero, solo porque les podría resultar difícil usar un baño público en Carolina del Norte. ¿No es vergonzosa la política?

Un poco más de medicina para Ray y los demás: si elegimos una especie adecuada, podemos evitar las lesiones renales. Les daremos líquidos adicionales a nuestros sujetos para asegurarnos. Los hígados son sorprendentemente resistentes, y pocos actúan directamente sobre el tejido cerebral (aunque las lesiones secundarias por hemorragia, coagulación o hipotensión son riesgos muy reales). El efecto diluyente del veneno en la sangre tiene dos caras. Hablaremos más sobre esto en breve…

Aún más medicina: Se podría usar una técnica aséptica para reducir el riesgo de infección bacteriana, y el veneno es bacteriostático. No se conoce el riesgo de transmisión viral por mordedura de serpiente (por ejemplo, no se puede contraer la rabia por una mordedura de serpiente). Sin embargo, si se va un paso más allá y se empieza a hablar de transfundir el suero del autoinmunizador a otras personas con mordeduras de serpiente, hay muchísimos virus a considerar (VIH, hepatitis y muchos más). Además, existen problemas de compatibilidad sanguínea. No voy a profundizar en eso ahora mismo. Aquí es donde empieza a sonar a charlatanería.

Me sorprendió mucho saber por Ray que la autoinmunización con veneno de serpiente "...aún no ha llevado a ninguna a la tumba...". ¿En serio? Qué interesante. El antídoto sí. Las mordeduras de serpiente legítimas sí.

Cabe destacar que nadie en laboratorios privados se autoinmuniza. ¿Se debe a que la alergia es muy común en esta población? Esa sería una buena razón. ¿O a que la autoinmunización se considera una farsa? Bueno, eso podría resolverse mediante la ciencia. La alergia al veneno o desarrollar una alergia al veneno mediante el proceso de autoinmunización es un riesgo real. La alergia es una forma de respuesta inmunitaria. La anafilaxia, o hipersensibilidad tipo 1, es como una respuesta inmunitaria con esteroides. De hecho, es una mala elección de palabras. Los esteroides se usan para tratar reacciones alérgicas.

Si acude a mi sala de urgencias con una mordedura de serpiente, recibirá una respuesta rápida y bien ensayada. Lamentablemente, esto no aplica a todas las salas de urgencias, y menos aún para una mordedura exótica. No todos se toman la molestia de aprender, ensayar, abastecerse, etc.

En cuanto a la obtención del veneno para la autoinmunización, no es necesario extraerlo uno mismo. Existen recursos, como el Centro Nacional de Investigación de Toxinas Naturales, que pueden proporcionarle el veneno de su elección.

Puedo imaginar problemas para los cuales la autoinmunización es la mejor solución disponible o preferible a la inmunización pasiva con antiveneno. Por ejemplo, el único antiveneno para serpiente coral disponible comercialmente en los EE. UU. ya no se fabrica y se está agotando. Nadie ha podido reemplazarlo al momento de escribir esto. Entonces, ¿qué hace la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)? Extiende la fecha de vencimiento por más de 10 años. ¿Qué medicamento tomarías si tuviera más de 10 años de vencimiento? ¿Beberías siquiera agua embotellada con 10 años de vencimiento? Se están desarrollando antivenenos para serpiente coral, pero los medicamentos para mordeduras de serpiente se deslizan lentamente, a paso de tortuga (o más apropiado, a paso de serpiente) a través de la FDA. He oído que Coralmyn puede no ser efectivo para Micrurus fulvius porque se usó M. nigrocinctus. No creo que esto se haya probado experimentalmente, y me he ofrecido a ayudar a probarlo. Al menos otro antiveneno para serpientes coral está en desarrollo, [https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01337245?term=coral+snake&rank=1], pero los investigadores aún no se han pronunciado. Tengo la impresión de que la inscripción es lenta. Eso significa que este estudio tardará mucho tiempo en completarse. ¿Quizás deba mudarme a Florida para ayudar con la inscripción? O tal vez debería considerar la autoinmunización. Para los curadores de zoológicos que crían serpientes coral orientales o para los cuidadores de una "Exhibición de Serpientes Nativas", a quienes les gusta mostrarla en la Semana del Veneno V CON UNA SERPIENTE CORAL, tal vez la inmunidad activa al veneno de la serpiente coral oriental podría ser prudente. Tal como están las cosas, solo puedo decir que tengo todas las víboras nativas de Carolina del Norte en mi exhibición. Me gustaría decir que tengo todas las serpientes venenosas de Carolina del Norte en mi exhibición. Es importante administrar el antiveneno antes de que comience la parálisis debido a la forma en que el veneno afecta la sinapsis. ¿Qué mejor manera que tener inmunidad activa continua? Aún queda mucho por resolver en cuanto al diseño experimental, como por ejemplo, cómo medir los resultados, los estudios de función pulmonar, las tasas de mortalidad históricas, etc. ¿Otras ideas?

Aquí hay otra idea. Comparen las autoinmunizaciones con veneno de cabeza de cobre con las autoinmunizaciones con placebo. Se usarían dosis crecientes de veneno hasta que los efectos del veneno fueran intolerables en el grupo de control. Habría, por supuesto, un grupo de rescate con antiveneno.

Aun así… ¿por qué hacemos esto? Considere lo siguiente. En Estados Unidos, un tratamiento con antiveneno cuesta un mínimo de 15.000 dólares (incluso para una mordedura de serpiente cabeza de cobre, cuya tasa de supervivencia con o sin antiveneno es del 99,96 %) y puede superar fácilmente los 100.000 dólares para una mordedura de serpiente de cascabel. Solo por el antiveneno. A veces, el seguro no cubre o cubre solo parcialmente. Sabemos que los antivenenos son seguros y eficaces, pero el costo es desorbitado para las serpientes. Estos costos extremos llevan a la gente a tomar medidas extremas. Le dije a uno de mis pacientes, que tenía una factura de más de un cuarto de millón de dólares: "Simplemente no la pague". ¿Acaso la autoinmunización, si se hace correctamente, no podría ser mucho menos costosa? Muchos venenos son baratos. Simplemente consulte la lista de precios en NNTRC. ¿No sería genial sortear a las grandes farmacéuticas, las grandes fortunas, etc.?

Existe evidencia sustancial de que el veneno contiene muchas propiedades farmacológicamente beneficiosas para los humanos. Por un lado, el veneno completo se usa para elaborar antivenenos. Además, existen muchos fármacos derivados originalmente del veneno: los inhibidores de la ECA, utilizados para reducir la presión arterial en pacientes con hipertensión, se descubrieron en la Bothrops jararaca. La eptifibatida (Integrilina), utilizada para mantener abiertas las arterias cardíacas después de detener un infarto mediante angioplastia con balón, se descubrió en la Sistrurus miliarius (serpiente de cascabel pigmea). Por lo tanto, un medicamento derivado del veneno de la serpiente de cascabel pigmea previene los infartos posteriores a un procedimiento. ¡Esto me emociona porque es una serpiente originaria de Carolina del Norte! ¿Qué tan genial? Tengo 50 años y tomo una aspirina infantil al día porque así me lo recomendó mi médico. La evidencia de clase I lo respalda. ¿Qué tal si solo uso un poco de veneno de serpiente de cascabel pigmea cada día? Es muchísimo más emocionante que tomar una aspirina infantil. Hay otras opciones; busca Markland FS en PubMed. Si te da pereza hacerlo, consulta este artículo [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16707922]. En resumen, este investigador ha estado investigando la contortrostatina (del veneno de la cabeza de cobre) por su actividad contra el cáncer de mama y de ovario.

¿No sería genial si se descubriera que un grupo de mujeres autoinmunizadas con veneno de cabeza de cobre tuviera una tasa de cáncer más baja que la población general? Ahora estoy soñando...

Lo que haya sucedido antes, publicado o no, no ha resuelto el debate. Coincido con Ray en que, tal como se hace hoy, no avanza en la respuesta a las preguntas que plantea.

¡Hagamos el experimento y hagámoslo bien!

Tengo muchas más ideas sobre el tema, pero ahora será mejor que salga y vea algunos fuegos artificiales.

Continuará. ¡Ojalá!

Sean

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